La evolución y el clon, una teoría que nos permite conocer el origen del cáncer

Le corresponde a los griegos el mérito de haber sido los primeros en reconocer el cáncer como una enfermedad concreta y de haber acuñado los términos carcinos y carcinoma (ambos con el significado de cangrejo), cuya versión latinizada es cáncer. Las investigaciones biológico-genómicas de las últimas décadas han roto con el concepto del cáncer como una única enfermedad describiéndola como un sistema complejo, adaptativo y darwiniano[1][2]. Mel Greaves y Carlo C. Maley[3], siguiendo las tesis de Peter Nowell[4], en una excelente revisión explican cómo el cáncer evoluciona a través de un proceso reiterativo de expansión clonal, de diversificación genética y selección clonal en el medio adaptativo del ecosistema tisular. Podría decirse que un tumor es un organismo dentro de otro organismo donde éste, fallidamente, mata su hospedador sin crear un organismo evolutivamente viable.

Melvyn F Greaves
Melvyn F Greaves

Por lo que, los esfuerzos preventivos contra el cáncer deben ir encausados a la detección temprana del tumor así como a la identificación tanto de la predisposición genética como a la eliminación de las substancias y compuestos cancerígenos ambientales. La acción oportuna de las autoridades en la eliminación del causal medio ambiental, sobre todo, de aquellas sustancias que públicamente son conocidas como cancerígenas, debe ser una de las prioridades de la salud pública. La promoción de investigaciones dirigidas a confirmar o refutar los efectos tóxicos de los compuestos considerados cancerígenos, debe ser considerada otra prioridad preventiva.

De acuerdo a los autores antes mencionados, el cáncer, como un sistema complejo presenta características específicas entre las que se pueden mencionar las siguientes: (1) taxonómicamente, el cáncer puede existir en una extraordinaria variedad, cuasi-clases, géneros, especies, caracterizado por células divergentes con espectro de origen y mutación; (2) el cáncer evoluciona dentro de un marco variado de tiempo que puede oscilar entre uno y 50 años. En una misma persona, la estructura clonal, el genotipo y el fenotipo de éste puede variar con el tiempo, cualquier tipo de cáncer es, en efecto, múltiple-diferente (sub-clonal) y puede ocupar diferentes tejidos o superponerse en diferentes hábitats; (3) el número de mutaciones que se encuentran en cualquier cáncer puede variar de un puñado entre 10 y 20, lo más usual es encontrar cientos de miles, con niveles de importancia; (4) el cáncer adquiere, vía mutacional y epigénica, cambios en una variedad de trazos fenotípicos críticos que participan en potenciar la expansión territorial, a través de la autorrenovación proliferativa, la migración y la invasión (propiedades que son parte del proceso normal de desarrollo, de la reparación y de la fisiología tisular); (5) el cáncer avanzado, diseminado o muy maligno parece inequívocamente competente para evadir el tratamiento; (6) la mayoría, sino toda, la complejidad de este proceso puede explicarse en términos evolutivos.

Pérdida del control del crecimiento normal
Pérdida del control del crecimiento normal

Se estima que menos del 5 por ciento de los cánceres diagnosticados obedecen a un único gen heredado[5]. Un porcentaje desconocido puede ser atribuido a causas endógenas (internas del cuerpo) como por ejemplo, la producción de radicales libres los cuales puede producir daño al ADN. Otra causa endógena puede ser el envejecimiento celular, el cual tiende a producir mayor números de errores en el proceso de duplicación del material genético, lo que a su vez, al no ser corregidos puede promover el desarrollo de tumores.

Un gran número de los cánceres diagnosticados se deben a causas exógenas (fuera del cuerpo), las cuales pueden ser controladas. Al estar acostumbrados al análisis simplista de causa y efecto buscamos encontrar el agente causal único e individual, y de única exposición en el desarrollo del cáncer. Sin embargo, aunque en algunos cancerígenos una única exposición es suficiente para desarrollar el cáncer, la mayoría de las veces se requiere múltiples exposiciones a través de los años, donde existe un efecto acumulativo y de interacción con la predisposición individual para que se desarrolle un cáncer.

Contaminación ambiental
Contaminación ambiental

Greaves señala que, la evolución clonal se lleva a cabo en el hábitat del ecosistema tisular, el cual, en sí mismo, ha evolucionado durante billones de años. La red de señales y la anatomía compleja evolucionó para maximizar e integrar funciones multicelulares mientras restringe la expansión clonal aberrante. El balance por lo tanto es delicado, ya que la capacidad de recuperación en organismos multicelular depende de las diferentes propiedades fenotípicas, que si no son fuertemente reguladas llevan o sostienen las malignidades. Por ejemplo al acoplamiento entre la autorrenovación y la estabilización de los telómeros, los cuales permiten la expansión proliferativa, la angiogénesis, la migración celular y la invasión[6].

Telómeros
Telómeros

Desde la perspectiva de la teoría clonal del cáncer elaborada por Greaves, el cáncer es una condición producida por la mutación de varios genes en una célula. Se origina a partir de una célula única, tras la suma de múltiples mutaciones en el genoma (de diez a vente) alterando las funciones celulares y la de los tejidos afectados, manteniendo una especial propiedad biológica en común: la expansión territorial de un clon mutante. En este sentido reproduce los conceptos darwinianos de evolución: la selección natural opera en cualquier sistema que tenga el potencial de reproducción[7], en este caso la especie en un organismo y la célula en el cáncer. Por lo que, la célula es la unidad de selección en el proceso evolutivo que culmina con el cáncer, y no cualquier célula, sino aquella que tiene un potencial de replicación extenso. Al igual que en las especies biológicas, el hábitat de la célula donde se reproduce es un sistema abierto, y en este caso es el ecosistema tisular.

Replicación de la molécula de ADN
Replicación de la molécula de ADN

La evolución clonal involucra el entre juego de farios factores en el micro-ambiente[8], entre estas se encuentran: las mutaciones selectivamente ventajosas, las mutaciones neutrales, las lesiones perjudiciales y el aumento en la tasa de otros cambios génicos (lesiones mutadoras)[9][10].Por lo que la dinámica de la evolución somática dependerá de la interacción entre la tasa de mutación y la expansión clonal.

Mutación
Mutación

Una de las revelaciones más importantes en la búsqueda de los agentes causales del cáncer son las de los efectos epigenéticos de los contaminantes. Los factores epigenéticos son aquellos que estando fuera de la secuencia de del material genético (ADN) pueden afectar su expresión y regulación. Por mucho tiempo se pensó que estos factores no eran heredables, sin embargo la evidencia actual señala lo contrario. La regulación epigenética por un lado ayuda al cuerpo en la adaptación al medio ambiente dada por la plasticidad del genoma, el cual, tiene como resultado la formación de distintos fenotipos dependientes del medio ambiente al que sea expuesto el organismo. Sin embargo, las alteraciones epigenéticas también pueden favorecer el desarrollo de tumores. Por ejemplo, si las alteraciones epigenéticas producen la eliminan de los productos de un gen que suprimir el crecimiento de un tumor, éste crecerá transformándose en un cáncer.

Modificación epigenética
Modificación epigenética

Como en muchos otros tipos de cáncer, existen grupos de mayor riesgo, este riesgo es directamente proporcional al tiempo y cantidad de exposición al cancerígeno. En el caso del homo del diésel, se cree que la gente que trabaja en determinadas industrias tiene un riesgo un 40% mayor de desarrollar cáncer de pulmón. Los camioneros tendrían un mayor riesgo de padecer cáncer por su exposición al humo de sus vehículos. La premisa es simple, “en el caso de la mayoría de carcinógenos, cuando la exposición es alta, el riesgo es más alto; cuando es baja, el riesgo es más bajo”, como lo ha señalado el doctor Kurt Straif.

La sobre valorización genética-fisiológica del origen del cáncer nos cierra los ojos ante el hecho de que los contaminantes ambientales interactúan entre ellos aumentando así el peligro de desarrollar cáncer. La combinación de diferentes exposiciones con diferentes cancerígenos parece tener efectos sinérgicos que intensifican su efecto o por lo menos alteran su impacto comparado con los efectos individuales de cada uno de ellos[11]. Además, hoy se sabe que los efectos de un agente dañino en una persona dependerán también de su edad, su susceptibilidad y  estado inmunológico. Los periodos neonatales, el recién nacido y la pubertad son particularmente susceptibles a los efectos peligros de los químicos medio ambientales.

Cáncer de mamas
Cáncer de mamas

 

 


[1] Merlo LM, Pepper JW, Reid BJ, Maley CC. (2006) Cancer as an evolutionary and ecological process. Nat Rev Cancer. 6:924–935.

[2] Pepper J, Scott Findlay C, Kassen R, Spencer S, Maley C. (2006) Cancer research meets evolutionary biology. Evolutionary Applications. 2009; 2:62–70.

[3] Greaves M., Maley CC., (2012) Clonal evolution in cancer, Nature. ; 481(7381): 306–313.

[4] Nowell PC. (1976) The clonal evolution of tumor cell populations. Science. 194:23–28. The foundational paper establishing the evolutionary theory of cancer.

[5] Willet WC. Balancing life-style and genomics research for disease prevention. Science. 2002;296:695-8.

[6] Greaves, M. Cancer: (2000) The Evolutionary Legacy. Oxford University Press.

[7] Merlo LM, Pepper JW, Reid BJ, Maley CC. (2006) Cancer as an evolutionary and ecological process. Nat Rev Cancer. 6:924–935.

[8] Barcellos-Hoff MH, Park C, Wright EG. (2005) Radiation and the microenvironment -tumorigenesis and therapy. Nature reviews. Cancer. 5:867–875.

[9] Bardelli A, et al. (2001) Carcinogen-specific induction of genetic instability. Proc Natl Acad Sci USA. 98:5770–5775.

[10] Cahill DP, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C. (1999) Genetic Instability and Darwinian Selection in Tumors. Trends in Cell Biology. 9:M57–M60.

[11] Arnold SF, McLachlan JA. Synergistic signals in the environment [Internet]. Environ Health Perspect. 1996 Oct;104(10):1020-3 [cited 2009 Nov 12]. Available from: http://www.ehponline.org/members/1996/104-10/arnold.html.

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